Los
virus del papiloma humano (
VPH o
HPV del inglés
human papilomavirus) son un grupo diverso de
virus ADN perteneciente a la familia de los
Papillomaviridae. Como todos los virus de esta familia, los VPH sólo establecen infecciones productivas en el
epitelio estratificado de la
piel y
mucosas de humanos, así como de una variedad de animales. Se han identificado alrededor de 200 tipos diferentes de VPH, la mayoría de los cuales no causan ningún síntoma en la mayor parte de la gente. Algunos tipos de VPH pueden causar
verrugas o
condilomas, mientras otros pueden generar
infecciones subclínicas, que pueden (en una minoría de casos) dar lugar a
cáncer cervical, cáncer de
vulva,
vagina y
ano en mujeres, o cáncer de ano y
pene en hombres.
[1] La mayor parte de la gente infectada por VPH desconoce que lo está.
[1] Todos los VPH se transmiten por contacto piel a piel.
Entre treinta y cuarenta tipos de VPH se transmiten normalmente por contacto sexual e infectan la región
anogenital. Algunos tipos de VPH transmitidos por contacto sexual pueden producir
verrugas genitales. La infección persistente con algunos tipos de VPH transmitidos sexualmente denominados de «alto riesgo» (diferentes de los que causan verrugas) puede evolucionar y producir lesiones precancerosas y cáncer invasivo.
[2] La infección con VPH es la causa principal de casi todos los casos de
cáncer cervical,
[3] aunque en la mayor parte de las infecciones con este tipo de virus no se produce ninguna patología. En el año 2008 el médico alemán
Harald zur Hausen (1936–) recibió el
Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de VPH como una causa de cáncer cervical.
La mayor parte de las infecciones con VPH en mujeres jóvenes son temporales, y tienen poca importancia a largo plazo. El 70% de las infecciones desaparecen en 1 año y el 90% en 2 años.
[4] Sin embargo, cuando la infección persiste —entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres infectadas— existe el riesgo de desarrollar lesiones precancerosas en el
cuello del útero (el cérvix), que puede progresar a
cáncer cervical invasivo. Este proceso normalmente lleva entre 15 y 20 años, dando muchas oportunidades a la detección y el tratamiento de las lesiones precancerosas, a menudo con altas tasas de curación.
En los EE. UU. y otros países con recursos financieros suficientes, se utiliza el test cervical
papanicolaou (pap) para detectar células anormales que podrían degenerar en cancerosas. Un examen cervical (inspección visual) también puede detectar
verrugas y otros crecimientos anormales, que aparecen como manchas blancas en la piel cuando se lavan con ácido acético. Las células anormales y cancerosas pueden elimimarse con un procedimiento simple, normalmente con un asa cauterizante o – más frecuentemente en el mundo desarrollado – por congelación (crioterapia). Recientemente se han desarrollado tests de ADN para detectar VPH, más sensibles que el test pap y la inspección visual. Se están desarrollando también tests de bajo coste, adecuados para centros con pocos recursos, lo que permitirá realizar tests de manera sistemática en lugares donde ahora no es posible en África, Asia y Latinoamérica.
Los
viriones de VPH son partículas pequeñas, sin envoltura, con simetría
icosaédrica. Cada virión está formado por 72 capsómeros, y cada uno de ellos contiene 5 moléculas de la proteína mayor de la
cápsida, denominada L1. El
genoma viral está formado por una molécula de
ADN circular de doble hebra, asociada con
nucleosomas formados por
histonas celulares. Los papilomavirus comparten estas características con los virus de la familia
Polyomaviridae, pero presentan diferencias con respecto a éstos.
[27]
Las diferencias genotípicas entre los tipos de papiloma virus vienen marcadas por los diferentes
aminoácidos que constituyen la proteína L1 (proteína estructural del virus que posee además
efecto antigénico). Son las características de esta proteína las que hacen que el virus pueda ser tratado como de «bajo o alto riesgo» y por ello su
genotipo específico es el que se usa para poder clasificar a estos virus.
Según el genotipo de la proteína L1 podremos clasificar los virus como: L1 tipo 16, L1 tipo 18... o como VPH tipo 16, VPH tipo 18...
La mayoría de los genomas de los papilomavirus contienen entre 8 y 10
marcos abiertos de lectura. El genoma del papilomavirus humano tipo 16 contiene 6
genes de
expresión temprana (denominados E1, E2, E3, E4, E5 y E6, por
early genes) y 2 de expresión tardía (denominados L1 y L2, por
late genes). A diferencia con los polyomavirus, todos los
ARN mensajeros de los papilomavirus se
transcriben a partir de una sola de las hebras del ADN. La secuencia que codifica las diferentes proteínas se solapa en algunos casos, lo que permite utilizar de forma eficiente un genoma muy pequeño.
[27]
Ciclo de vida del VPH
El ciclo de vida del VPH sigue estrictamente el programa de diferenciación de la célula huésped, el
queratinocito.
Durante la infección del
epitelio de las mucosas, los viriones deben alcanzar en primer lugar las células basales no diferenciadas. Por ello, se piensa que el
virión VPH infecta tejidos epiteliales a través de microabrasiones que permiten un acceso más fácil a las zonas basales del epitelio. Una vez en contacto con las células objetivo, el virión se asocia con receptores putativos como son las alfa
integrinas, la
heparina y las lamininas. Los viriones entran en las células epiteliales basales por
endocitosis mediada por vesículas recubiertas de
clatrina y/o
caveolina, dependiendo del tipo de VPH. Una vez en el interior celular, el
genoma viral es transportado al núcleo por mecanismos desconocidos, donde se mantiene como un minicromosoma circular libre. Se transcriben entonces los genes tempranos (E), lo que permite realizar una replicación del ADN inicial que resulta en un número de copias de entre 50-100 genomas virales por célula. A partir de este momento, el genoma viral se replica en promedio una vez por
ciclo celular, cuando las células basales se dividen, y los genomas virales se reparten a partes iguales entre las células hijas. Este tipo de replicación viral se denomina «replicación tipo
plásmido».
[27]
Cuando las células basales entran en el proceso de diferenciación que las convertirá en
queratinocitos, a medida que migran hacia las capas superiores del
epitelio, tiene lugar una «explosión» en la replicación del ADN viral, conocida como «replicación vegetativa». Además, en las capas superiores del epitelio del huésped se desencadena un complejo mecanismo de transcripción en cascada y se expresan los genes tardíos L1 y L2, que son las
proteínas estructurales que encapsidan los genomas virales amplificados. El ensamblaje de los viriones hijos tiene lugar en el núcleo, liberándose cuando se descaman las células muertas del epitelio del huésped, de manera que el ciclo de vida viral continua. Actualmente se desconocen las señales intracelulares que regulan la transición del virus hacia la replicación vegetativa durante la diferenciación de los queratinocitos.
Efecto sobre el ciclo de la célula huésped
Los oncogenes virales E6 y E7 modifican el ciclo celular, consiguiendo mantener el queratinocito diferenciado en un estado propicio para la replicación del genoma viral y la expresión tardía de los genes estructurales.
Los papilomavirus no poseen enzimas para replicar su ADN, por lo que para replicar sus genomas de ADN de doble hebra utilizan la maquinaria de la célula huésped. Como la replicación vegetativa tiene lugar en los queratinocitos diferenciados, que normalmente no se dividen y no replican su ADN, el virus debe inducir la síntesis de ADN celular: ésta es la función de la proteína viral E7.
La proteína diana más importante de
E7 es el producto del
gen supresor tumoral denominado
pRb, y además las proteínas asociadas p107 y p130. La proteína pRb es uno de los principales reguladores del
ciclo celular, que funciona uniéndose e inhibiendo la actividad del
factor de transcripción E2F. Cuando pRb libera E2F, éste activa la expresión de genes implicados en la progresión en el ciclo celular y en la síntesis de ADN. E7 se une a pRb, inactivándolo, de manera que la célula entra en la fase S del ciclo celular y se activa la maquinaria de replicación del ADN, necesaria para la amplificación del genoma viral.
Los productos del gen E7 de los tipos de alto riesgo VPH 16 y 18 se unen a pRb con mayor afinidad que proteínas E7 de virus no-oncogénicos, como VPH 6 y 11, lo cual explica en parte las diferencias en su capacidad oncogénica.
Por su parte, el producto del gen
E6 de los tipos VPH 16 y 18 se caracteriza por su capacidad de mediar la destrucción de la proteína
p53, a través de la vía proteolítica mediada por
ubiquitina. La proteína p53 es el producto de otro
gen supresor tumoral, que se ha denominado «el guardián del genoma», por su función central en la reparación del ADN dañado y la activación de la
apoptosis (muerte celular programada) cuando las lesiones no pueden repararse. La proteína p53 es por ello fundamental para mantener la integridad del genoma y destruir las células dañadas, potencialmente tumorigénicas. De hecho, estudios clínicos muestran que más del 50% de los casos de cáncer en humanos presentan mutaciones en p53. Los papilomavirus oncogénicos, el
virus del simio 40 (SV40) y los
adenovirus han evolucionado generando proteínas que reconocen e inhiben la actividad de p53, aunque utilizando diferentes mecanismos. La función principal de E6 es dirigir la degradación de p53, de manera que se inhibe la apoptosis de la célula infectada, manteniéndola con vida hasta que ha generado una cantidad suficiente de progenie viral.
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La
acción conjunta de E7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce un efecto sinergístico en la activación del ciclo celular, dando como resultado la proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus que, asociado al efecto anti-apoptótico resultante de la inactivación de p53, es una potente combinación oncogénica.
Sin embargo, el objetivo final del virus no es inducir una transformación maligna en la célula huésped, sino replicar su genoma para finalizar un ciclo de vida productivo; y para replicarse en células diferenciadas, el virus debe actuar sobre las vías indicadas. Las células que han sido transformadas por papilomavirus en células cancerosas son incapaces de replicar el genoma viral, ya que éstas sólo contienen una parte del genoma del virus que se ha integrado en su genoma, por lo que el virus no puede replicarse de forma independiente ni generar viriones. Por ello, sólo una pequeña proporción de individuos infectados con VPH presentan cáncer, ya que la integración del ADN viral en el genoma celular es un suceso que ocurre con muy baja frecuencia.
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Tratamiento de las infecciones
El tratamiento de las infecciones con VPH se basa en la actualidad en la utilización de algunas cremas tópicas disponibles, cuya actividad antiviral no es bien conocida o que actúan activando una
respuesta inmune local contra el virus. En el caso de las lesiones precancerosas producidas por VPH, el tratamiento más adecuado es la eliminación de las zonas afectadas mediante cirugía. En gran parte, este tratamiento es eficaz porque VPH produce lesiones superficiales bien localizadas, y los VPH no producen infecciones
sistémicas.
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